INFERTILITAS

I. Definisi
Fertilitas didefinisikan sebagai kemampuan bereproduksi atau yang disebut dengan keadaan fertil. Istilah ini harus dibedakan dengan fekundabilitas yaitu kemungkinan kehamilan setiap bulan, dan fekunditas yaitu kemampuan untuk melahirkan dalam satu siklus menstruasi.
Infertilitas (subfertil) menyatakan kesuburan yang berkurang. Suatu pasangan disebut infertil apabila istri tidak hamil dalam waktu satu tahun setelah menikah (hubungan seksual) tanpa menggunakan kontrasepsi.
Sterilitas adalah istilah yang dipergunakan bagi seseorang yang mutlak tidak mungkin mendapatkan keturunan, misalnya perempuan dengan aplasia genitalis atau pria tanpa testes.

II. Epidemiologi
Menurut Whitelaw, pasangan yang sehat 56,5 % menjadi hamil pada bulan pertama, dan 78,9 % pada bulan pertama. Kejadian infertilitas di Amerika Serikat sebesar 12 %.
Fertilitas dipengaruhi umur, ternyata fertilitas menurun setelah usia 35 tahun. Menurut Guttmacher, kejadian infertilitas pada wanita umur 16-20 tahun sebesar 4,5 %, umur 35-40 tahun 31,3 % dan umur lebih dari 40 tahun sebesar 70 %.



III. Pembagian Infertilitas
Infertilitas dibagi menjadi 2 bagian yaitu primer dan sekunder. Istilah infertilitas primer digunakan apabila istri belum pernah hamil sama sekali, sedangkan infertilitas sekunder pada istri yang pernah hamil.

IV. Etiologi
Penyebab infertilitas secara umum dibagi menjadi 2 bagian:
1. faktor pria
a. kelainan produksi sperma
b. kelainan fungsi sperma
c. obstruksi pada sistem duktal
2. faktor wanita
a. gangguan ovulasi
b. kelainan anatomis

FAKTOR PRIA
Fisiologi
Saluran reproduksi pria terdiri dari testis, epididimis, vas deferens, prostat, vesica seminalis, duktus ejakulatorius, kelenjar bulbouretra, dan uretra. Testis mengandung 2 jenis sel: sel Sertoli di tubulus seminiferus (tempat terjadinya spermatogenesis), dan sel Leydig (tempat sintesis androgen). Pada pria, kelenjar hipofisis mensekresikan LH dan FSH, yang bekerja pada testis. LH merangsang sintesis dan sekresi testosteron oleh sel Leydig, dan FSH merangsang sel Sertoli untuk mensekresi inhibin. FSH dan testosteron bekerja pada tubulus seminiferus untuk merangsang spermatogenesis.




Gambar 1 : Sistem Pengaturan Spermatogenesis Hipotalamus - Hipofisis



Pada manusia, proses perubahan spermatogonia menjadi sel sperma matang berlangsung selama 74 hari. Spermatogonia yang imatur mengalami pembelahan mitotik, menghasilkan spermatosit, yang kemudian mengalami miosis, atau pembelahan reduksi, yang paling berperan menghasilkan spermatozoa yang mengandung 23 kromosom. Spermatozoa kemudian masuk ke epididimis, dan berubah selama 12-21 hari sampai matang dan menjadi lebih motil.
Selama ejakulasi, spermatozoa matang dilepaskan dari vas deferens bersama dengan cairan dari prostat, vesica seminalis, dan kelenjar bulbouretra. Semen yang dilepaskan merupakan gelatin campuran dari spermatozoa dan plasma semen; akan tetapi pencairan umumnya muncul dalam 20-30 menit karena adanya enzim proteolitik dalam cairan prostat. Spermatozoa yang dilepaskan tidak selalu mampu untuk fertilisasi. Akibatnya, rangkaian kejadian elektrik dan biokimiawi yang rumit, dinamakan kapasitasi, menggantikan lapisan permukaan luar sperma sebelum fertilisasi dapat terjadi. Normalnya, kapasitasi terjadi pada mukus serviks, tetapi dapat pula muncul dalam media fisiologis in vitro. Pada akhir fertilisasi, sperma mengalami reaksi akrosom (pelepasan enzim dari membran dalam akrosom) yang mengakibatkan pemecahan membran plasma luar dan fusinya dengan membran akrosom luar. Beberapa enzim dalam akrosom berperan penting dalam penetrasi sperma ke zona pellucida sel telur. Saat sperma penetrasi ke sel telur, terjadi pengerasan dari zona pellucida (reaksi kortikal), yang mencegah penetrasi sperma lainnya.

Etiologi
Ada banyak penyebab infertilitas pria, namun dapat dirangkum menjadi 3 faktor utama: kelainan produksi sperma, kelainan fungsi sperma, dan obstruksi pada sistem duktal.
Kelainan produksi sperma dapat berasal dari kegagalan testis primer (hipergonadotropic hipogonadism), akibat kelainan genetik (Klinefelter syndrome, Y chromosome microdeletions), kerusakan pada anatomi testis (cryptorchidism, varicocele), infeksi (mumps orchitis), atau gonadotoksin. Stimulasi gonadotropin yang abnormal akibat genetik (defisiensi gonadotropin terisolasi), efek langsung maupun tidak langsung tumor hipofisis atau hipotalamus, atau penggunaan androgen eksogen (penekanan sekresi gonadotropin) merupakan penyebab lain produksi sperma yang kurang.
Kelainan fungsi sperma ada kaitannya dengan antibodi antisperma, peradangan saluran genital (prostatitis), varicocele, kegagalan reaksi akrosom, kelainan biokimia (spesies oksigen reaktif), atau masalah dalam pengikatan sperma (ke zona pellucida) atau penetrasi. Obstruksi pada sistem duktal dapat berasal dari vasektomi, tidak adanya vas deferens kongenital bilateral, maupun obstruksi kongenital atau didapat pada epididimis atau duktus ejakulatorius.
Gonadotoksin. Paparan lingkungan yang relevan mencakup panas, rokok, radiasi, logam berat, pelarut organik, dan pestisida. Peningkatan suhu skrotum dapat mempengaruhi spermatogenesis, dan febris juga dapat berakibat pada penurunan densitas dan motilitas sperma yang sementara maupun permanen.

Analisis Semen
Jika terdapat infertilitas pada pria, hampir selalu diperlukan analisis semen. Evaluasi pertama faktor infertilitas pria harus mencakup setidaknya dua analisis semen yang tepat yang diambil sekurang-kurangnya berjarak 4 minggu.
Berikut ini adalah nilai-nilai normal yang direkomendasikan oleh WHO:
Volume 1,5 – 5,0 ml
pH > 7,2
Viskositas < 3 (skala 0-4)
Konsentrasi sperma > 20 juta / ml
Jumlah sperma total > 40 juta / ejakulasi
Motilitas > 50%
Kemajuan > 2 (skala 0-4)
Morfologi normal > 50% normal
> 30% normal
> 14% normal
Round cells < 5 juta / ml
Aglutinasi sperma < 2 (skala 0-3)
Nilai abnormal menunjukkan adanya faktor infertilitas pria yang membutuhkan evaluasi klinis dan laboratorium tambahan. Kejadian infertilitas pria meningkat dengan jumlah parameter semen utama (konsentrasi, motilitas, morfologi): jika satu parameter abnormal kemungkinan infertil 2-3 kali lebih tinggi, jika ada dua yang abnormal 5-7 kali lebih tinggi, dan jika ketiga-tiganya abnormal 16 kali.

FAKTOR WANITA
Gangguan Ovulasi
Gangguan ovulasi jumlahnya sekitar 30-40% dari seluruh kasus infertilitas wanita. Gangguan-gangguan ini umumnya sangat mudah didiagnosis menjadi penyebab infertilitas. Panjang siklus menstruasi normal pada wanita usia reproduktif bervariasi antara 25-35 hari; kebanyakan wanita memiliki panjang siklus 27-31 hari. Wanita yang memiliki haid bulanan teratur (rata-rata tiap 4 minggu) dengan moliminal symptom, seperti pembengkakan payudara premenstruasi dan dismenorea, hampir selalu memiliki siklus ovulasi yang bervariasi. Karena ovulasi sangat berperan dalam konsepsi, ovulasi harus dicatat sebagai bagian dari penilaian dasar pasangan infertil.
Penyebab gangguan ovulasi dapat dijabarkan menjadi 3:
1. faktor susunan saraf pusat
yaitu: tumor, disfungsi hipotalamus, faktor psikogen, disfungsi hipofisis
2. faktor-faktor intermediet
yaitu : gizi, penyakit kronis, penyakit metabolis
3. faktor-faktor ovarial
yaitu : tumor-tumor, disfungsi ovarial dan sindrom Turner

Metode Penilaian Ovulasi
Evaluasi ovulasi merupakan bagian penting dari seluruh penilaian infertilitas. Seluruh metode berbeda-beda, dan bermanfaat, tidak ada satupun yang lebih baik dari yang lain. Berikut akan dibahas beberapa metode penilaian ovulasi yang banyak digunakan di masyarakat.
(i) Basal Body Temperature (BBT)
Metode yang termudah dan termurah untuk mendeteksi ovulasi adalah dengan mencatat suhu tubuh setiap pagi pada kartu BBT. Suhu tubuh diukur sebelum pasien beraktivitas, makan atau minum. Tidak boleh merokok. Metode ini dianjurkan karena ketepatan angka kisaran suhunya tidak terlalu melenceng. Suhu tubuh diukur setiap hari dan juga dicatat waktu koitus. Prinsip pencatatan ini sederhana. Sekresi progesteron oleh ovarium umumnya terjadi hanya setelah ovulasi. Progesteron adalah hormon termogenik; sekresi progesteron mengakibatkan naiknya suhu sekitar 0,5 oF diatas suhu tubuh dasar pada fase folikuler, yang berkisar antara 97-98 oF. Perbedaan antara dua fase siklus menghasilkan pola bifasik yang khas sebagai indikasi ovulasi. Seringkali terdapat titik terendah di antara fluktuasi produksi LH, tetapi tidak konsisten. Fase lutein ditandai dengan peningkatan suhu tubuh selama sekurang-kurangnya 10 hari.
(ii) Midluteal Serum Progesteron
Peningkatan kadar progesteron serum mendasari perubahan secara tidak langsung pada ovulasi. Batas terendah kadar progesteron pada fase lutein bervariasi untuk tiap laboratorium, namun kadar > 3ng/ml (10 nmol/l) menandakan pasti adanya ovulasi. Pengukuran harus dilakukan saat sekresi progesteron mencapai puncaknya pada fase midlutein (biasanya pada hari ke 21-23 dari siklus ideal 28 hari). Khasnya, ovulasi dianggap terjadi bila kadarnya lebih tinggi dari 3 ng/ml. Interpretasi dalam satu kali pengukuran kadar progesteron dipersulit dengan adanya variasi alami sekresi hormon ini; sehingga kadar yang rendah belum tentu menandakan anovulasi, tetapi jika konsentrasinya cukup pada fase lutein, menunjukkan ada ovulasi sebelumnya.
(iii) Monitoring Luteinizing Hormone
Pencatatan gelombang produksi LH merupakan metode untuk memprediksi ovulasi. Ovulasi muncul 34-36 jam setelah onset gelombang LH dan sekitar 10-12 jam setelah puncak LH. Beberapa perusahaan obat telah mengembangkan peralatan yang bisa digunakan sendiri di rumah untuk mendeteksi gelombang LH pada urine. Peralatan ini cukup akurat, cepat, nyaman, dan relatif murah.
(iv) Biopsi Endometrium
Metode lain untuk menunjukkan adanya ovulasi adalah biopsi endometrium; penemuan sekret endometrium memastikan adanya ovulasi. Karena prosedur ini lebih invasif daripada metode lain dan tidak nyaman bagi beberapa orang, peran utamanya dalam evaluasi infertilitas bukanlah untuk menunjukkan adanya ovulasi, tetapi lebih kepada apakah ada gangguan pada fase lutein. Umumnya, biopsi dilakukan 2-3 hari sebelum hari pertama perkiraan haid.
(v) Ultrasound Monitoring
Ovulasi dapat dicatat dengan memonitor perkembangan folikel dominan oleh ultrasound sampai terjadi ovulasi. Ovulasi ditandai dengan adanya penurunan ukuran folikel dan munculnya cairan dalam cul-de-sac. Ovulasi dilaporkan terjadi saat ukuran folikel mencapai 21-23 mm, meskipun mungkin saja ukuran folikel bervariasi dari 17 hingga 29 mm. Karena ketidaknyamanan dan mahalnya teknik pengukuran ini, penggunaan metode ini untuk mengetahui adanya ovulasi tidak dianjurkan, hasilnya lebih baik digunakan pada pasien-pasien ART untuk memonitor induksi ovulasinya.
(vi) Gangguan Fase Lutein
Dinyatakan ada gangguan fase lutein bila pada 2 biopsi endometrium menunjukkan keterlambatan perkembangan histologis endometrium lebih dari 2 hari dari hari siklus yang sesungguhnya.
(vii) Vaginal Smear
Pembentukkan progesteron menimbulkan perubahan-perubahan sitologis pada sel-sel superfisial.
(viii) pemeriksaan lendir serviks
Adanya progesteron menyebabkan perubahan sifat lendir serviks yaitu lendir tersebut menjadi lebih kental, juga hilangnya gambaran fern (daun pakis) yang terlihat pada lendir yang telah dikeringkan.

Kelainan Anatomis
Kelainan anatomis yang sering ditemukan berhubungan dengan infertilitas adalah abnormalitas tuba fallopii dan peritoneum, faktor serviks, serta faktor uterus.


1. Faktor Tuba dan Peritoneum
Faktor tuba dan peritoneum menjadi penyebab kasus infertilitas yang cukup banyak dan merupakan diagnosis primer pada 30-40% pasangan infertil. Faktor tuba mencakup kerusakan atau obstruksi tuba fallopii, biasanya berhubungan dengan penyakit peradangan panggul, pembedahan panggul atau tuba sebelumnya. Adanya riwayat Pelvic Inflammatory Disease (PID), abortus septik, ruptur apendiks, pembedahan tuba, atau kehamilan ektopik sebelumnya menjadi faktor resiko besar untuk terjadinya kerusakan tuba. PID tidak diragukan lagi menjadi penyebab utama infertilitas faktor tuba dan kehamilan ektopik. Studi klasik pada wanita dengan diagnosis PID setelah dilaparoskopi menunjukkan bahwa resiko infertilitas tuba sekunder meningkat seiring dengan jumlah dan tingkat keparahan infeksi panggul; secara keseluruhan, insidensi berkisar pada 10-12% setelah 1 kali menderita PID, 23-35% setelah 2 kali menderita PID, dan 54-75% setelah menderita 3 kali episode akut PID. Resiko kehamilan ektopik meningkat 6-7 kali lipat setelah infeksi panggul. Meskipun banyak wanita dengan penyakit tuba atau perlekatan pelvis tidak diketahui adanya riwayat infeksi sebelumnya, terbukti kuat bahwa “silent infection” sekali lagi merupakan penyebab yang paling sering. Penyebab lain faktor infertilitas tuba adalah peradangan akibat endometriosis, inflammatory bowel disease, atau trauma pembedahan.
Mekanisme infertilitas faktor tuba di antaranya adalah kelainan anatomi yang mencegah bersatunya sperma dan ovum. Obstruksi tuba proksimal mencegah sperma mencapai tuba falopi bagian distal dimana fertilisasi normalnya terjadi. Oklusi tuba bagian distal mencegah ovum tertangkap dari ovarium yang berdekatan.




Gambar 2 : Hidrosalpinx – Kerusakan Tuba.



Gambar 3 : Endometriosis

Histerosalpingografi (HSG)
HSG merupakan tes pertama untuk mendeteksi adanya patensi tuba. Tes harus dilakukan di antara siklus pada hari ke-6 hingga 11. Untuk mengurangi kemungkinan infeksi berkaitan dengan prosedur, menghindari bercampurnya darah dan bekuan di intrauterine, idealnya HSG dilakukan setelah 2-5 hari setelah haid berhenti; serta untuk mencegah kemungkinan iradiasi fetus, HSG harus dilakukan sebelum ovulasi.

Laparoskopi
Gold standard untuk diagnosis penyakit tuba dan peritoneum adalah laparoskopi. Pemeriksaan harus mencakup uterus, anterior dan posterior cul-de-sac, permukaan dan fossa ovarium, serta tuba falopi. Teknik ini menghasilkan visualisasi dari seluruh organ pelvis serta memungkinkan deteksi fibroid uterine intramural dan serosal, perlekatan perituba dan periovarium, serta endometriosis. Patensi tuba dapat dikonfirmasi melalui laparoskopi dengan observasi saluran, seperti metilen biru atau indigo carmine, melalui pembukaan fimbria tuba. Laparoskopi memungkinkan penilaian yang teliti dari struktur tuba, khususnya fimbria.

2. Faktor Serviks
Faktor serviks berjumlah tidak lebih dari 5% penyebab infertilitas secara keseluruhan. Tes klasik untuk evaluasi peran potensial faktor serviks pada infertilitas adalah postcoital test (PCT). PCT dibuat untuk menilai kualitas mukus serviks, adanya sperma dan jumlah sperma motil pada saluran genitalia wanita setelah coitus, serta interaksi antara mukus serviks dan sperma.
PCT harus dilakukan tepat sebelum ovulasi karena interpretasinya yang baik membutuhkan pemeriksaan mukus serviks pada saat paparan dengan estrogen yang cukup. Kadar estrogen serum mencapai puncak tepat sebelum ovulasi, menjadi stimulus yang optimal untuk glandula serviks sensitif-estrogen penghasil mukus. PCT harus dilakukan 1 atau 2 hari sebelum waktu antisipasi dari ovulasi. LH urine pasien dapat membantu dalam menjadwalkan tes untuk pasien dengan siklus yang ireguler. Namun ada satu kontroversi mengenai waktu coitus sebelum pemeriksaan mukus serviks. Meskipun interval yang optimal adalah kurang dari 2 jam dari coitus ke PCT, tes yang adekuat tetap dapat dilakukan dalam 24 jam setelah coitus. Meskipun datanya tidak pasti, namun jika coitus setelah 2 hari abstinensia, atau rata-rata 2-12 jam sebelum PCT dilakukan, informasi yang disampaikan tetap adekuat. Satu hal lagi, para pasangan harus diingatkan untuk tidak menggunakan lubrikan yang mungkin mengandung agen spermisida.

3. Faktor Uterus
Kelainan uterus secara umum banyak dikaitkan dengan abortus berulang daripada dianggap sebagai infertilitas. Padahal, kelainan anatomi tertentu dari uterus dapat dianggap sebagai penyebab infertilitas. Fibroid uteri, khususnya leiomyoma submukosa, ada kaitannya dengan abortus. Beberapa peneliti berspekulasi bahwa lokasi fibroid dalam rongga endometrium dapat berpengaruh pada sistem transportasi sperma atau bahkan pada pada proses implantasi. Perdarahan abnormal dikarenakan fibroid uteri ini mungkin tidak akan membuat persiapan yang baik dari endometrium untuk implantasi yang berhasil. Hubungan antara fibroid intramural dan submukosa dengan infertilitas mungkin bahkan lebih kecil daripada dengan hubungannya dengan abortus. Akan tetapi, fibroid merupakan penyebab yang kurang sering pada infertilitas, bahkan myomektomi abdomen lebih dapat menyebabkan infertilitas melalui pembentukan perlekatan post-operatif. Malformasi uterus kongenital, seperti uterus unicorneata, septum uteri, dan uterus didelphys, lebih erat kaitannya dengan abortus spontan daripada dengan infertilitas.
Hubungan antara in utero DES dengan infertilitas tetap masih kontroversial. Kelainan uterus, seperti rongga endometrium klasik berbentuk-T sama seperti kelainan serviks dan tuba, tampak sangat berkaitan dengan paparan DES. Hubungan antara kelainan ini dengan infertilitas sebenarnya masih kurang jelas; ada yang melaporkan bahwa peningkatan insidensi infertilitas dan yang lain-lain tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan pada angka infertilitas, baik antara wanita terpajan DES dan wanita yang tidak terpajan DES. Akan tetapi, tidak ada pembedahan yang efektif untuk menolong wanita dengan malformasi uterus terkait-DES.
Pasien dengan perlekatan intrauterine, atau Asherman’s syndrome, dapat menjadi infertil. Dalam bentuk yang lebih berat, Asherman’s syndrome dihubungkan dengan amenore, iregularitas menstruasi, dan abortus spontan. Seperti myoma submukosa, perlekatan intrauterine diduga berpengaruh pada implantasi embrio.

Infertilitas yang Tidak Teridentifikasi
Infertilitas yang tidak teridentifikasi didiagnosis bila seluruh elemen standar evaluasi infertilitas menunjukkan hasil yang normal. Insidensi infertilitas ini berkisar dari 10% sampai paling tinggi 30% di antara populasi infertil, tergantung dari kriteria diagnostik yang digunakan. Minimal, diagnosis infertilitas tak teridentifikasi menunjukkan analisis semen yang normal, bukti objektif adanya ovulasi, rongga uterus yang normal, serta patensi tuba bilateral. Sebelumnya, diharapkan hasil PCT yang positif dan penanggalan endometrium “in phase”, tetapi kriteria ini tidak lagi digunakan.


V. Terapi
1. Faktor Pria
Terapi Medis
Infertilitas pria umumnya tidak banyak yang dapat diobati. Namun evaluasi yang teliti memungkinkan para pria dengan beberapa kondisi tertentu sembuh dengan terapi medis.
(i) Hipogonadotropik Hipogonadisme
Para pria dengan kegagalan testis sekunder berkaitan dengan hipogonadotropik hipogonadisme mewakili sekelompok pria yang mungkin sembuh dengan terapi medis, setelah penyebab infertilitasnya diketahui dengan pasti.
- Exogenous Pulsatile GnRH
Terapi dengan GnRH eksogen dapat berhasil mengembalikan kadar normal sekresi gonadotropin sehingga dapat menginduksi produksi testosteron dan spermatogenesis. Bukti adanya spermatogenesis dapat diamati dalam jangka waktu setahun setelah terapi GnRH eksogen dimulai, tetapi mungkin perlu waktu 2 tahun terapi untuk mencapai pertumbuhan testis, spermatogenesis, dan fertilitas yang maksimal; pria dengan endokrinopati setelah usia pubertas pada umumnya berespon lebih cepat dibanding pria dengan defisiensi GnRH kongenital.
- Gonadotropin Eksogen
Spermatogenesis normal dapat diinduksi dengan terapi kombinasi hCG dan human menopausal gonadotropin (hMG, mengandung FSH dan LH) atau FSH murni (450 IU per minggu dalam 2-3 dosis terbagi). Sekali spermatogenesis dicapai dengan terapi kombinasi hCG dan FSH/hMG, selanjutnya dapat dipertahankan hanya dengan hCG untuk intervalnya, meskipun kualitas semen perlahan menurun lagi tanpa terapi FSH lebih lanjut.
- Dopamin Agonis
Terapi dengan bromokriptin atau kabergolin secara efektif dapat mengembalikan kadar prolaktin dan testosteron normal, dan kemudian meningkatkan libido, potensi, kualitas semen, dan fertilitas pada pria dengan hipogonad hiperprolaktinemia. Meningkatnya kadar dan potensi testosteron diamati kira-kira selama 3-6 bulan setelah prolaktin normal dicapai; perubahan pada kualitas semen umumnya memakan waktu lebih lama.
(ii) Eugonadisme Hipogonadotropik
Pria dengan oligospermia berat (kurang dari 5 juta sperma/ml), kadar testosteron rendah (kurang dari 300 ng/dL) dan rasio testosteron (ng/dL) / estradiol (pg/mL) rendah yang abnormal (kurang dari 10) dapat berhasil bila mendapat terapi medis dengan inhibitor aromatase. Pada pria-pria seperti ini, terapi (testolakton 50-100 mg 2x/hari, anatrazole 1 mg/hari) dapat menormalkan rasio dan meningkatkan kualitas semen.
(iii) Oligospermia, Asthenospermia, dan Teratospermia Idiopatik
Sebagian besar pria infertil eugonadotropik, jantan, bahkan benar-benar, tetapi memiliki densitas sperma yang rendah atau kelainan semen lainnya yang penyebabnya tidak diketahui. Pria subfertil idiopatik sudah menjadi umum, dan terapi medis empiris yang menjadi perhatian sudah dikembangkan; androgen, gonadotropin, dan antiestrogen. Sayangnya, tidak ada terapi medis yang terbukti efektif untuk meningkatkan parameter semen atau fertilitas pada pria dengan subfertilitas idiopatik.
- Androgen
Terapi androgen telah dipercaya sebagai stimulasi spermatogenesis, secara langsung dengan meningkatkan konsentrasi andogen testis, dan tidak langsung dengan meningkatkan “rebound” sekresi gonadotropin hipofisis setelah interval supresi terinduksi androgen. Akan tetapi, hasil meta-analisis dari 11 uji coba klinis yang mencakup hampir 1000 pria menunjukkan bahwa tidak ada strategi terapi yang terbukti dapat meningkatkan parameter semen atau fertilitas.
- Gonadotropin
Hasil penelitian tentang penggunaan FSH eksogen untuk stimulasi spermatogenesis secara langsung banyak mendapat pertentangan. Sementara pada 2 percobaan acak pada pria subfertil tidak terbukti terdapat peningkatan parameter semen maupun fertilitas, yang lain menunjukkan bahwa FSH eksogen dapat meningkatkan kualitas semen pada pria dengan oligospermia idiopatik yang biopsi testisnya menunjukkan hipospermatogenesis, FSH, serta kadar inhibin-B yang normal.
- Antiestrogen
Terapi empiris (3-6 bulan) dengan klomifen sitrat (25 mg/hari) atau tamoxifen (20 mg/hari) umum digunakan untuk stimulasi peningkatan sekresi gonadotropin hipofisis dan spermatogenesis pada pria dengan subfertilitas idiopatik. Akan tetapi hasil dari beberapa studi tidak konsisten. Di satu sisi terapi tampaknya berhasil untuk beberapa orang, tetapi belum ada metode yang terbukti bahwa terlihat perbedaan antara siapa yang berespon dan siapa yang tidak. Selain itu, terapi antiestrogen tidak terlalu efektif.

Intrauterine Insemination
Inseminasi buatan telah banyak digunakan untuk pasangan infertil selama hampir 200 tahun dan diterima sebagai bentuk terapi untuk para pria dengan hipospadia berat, ejakulasi retrograd, impotensi neurologis, dan disfungsi seksual. Selain itu inseminasi buatan juga digunakan untuk mengatasi oligospermia, asthenospermia, volume ejakulasi rendah, antibodi antisperma, dan faktor serviks.
Inseminasi buatan dapat dilakukan dengan memasukkan sperma ke dalam ostium serviks atau langsung ke dalam uterus, namun kini IUI sudah luas digunakan, untuk beberapa alasan. Yang paling penting, hasil IUI lebih baik dibanding hasil pada inseminasi serviks. Data yang ada menunjukkan bahwa siklus kesuburan bervariasi antara 3-10% bila IUI dilakukan dengan menggunakan sperma pasangan infertil, dan 3 kali lebih tinggi (9-30%) bila menggunakan sperma donor.

Terapi Bedah
Meskipun IVF dengan ICSI sekarang menjadi sarana untuk mengobati pria dengan bentuk infertilitas yang paling berat sekalipun; termasuk obstruksi saluran reproduksi yang tidak dapat diperbaiki dan azoospermia non-obstruktif. Selain itu beberapa teknik lain dalam terapi bedah untuk infertilitas pria di antaranya adalah :

Assisted Reproductive Technologies (ART)
IVF dan ICSI telah menjadi revolusi dalam terapi infertilitas pria. IVF merupakan inseminasi tiap oosit dengan 2-6 juta sperma; sehingga, metode ini terbatas hanya bila pria sangat oligospermik. Dengan teknik yang berkembang, jumlah sperma motil yang digunakan untuk inseminasi cukup 50.000-100.000 per oosit, sehingga membuka jalan untuk melakukan ART pada pasangan dengan faktor infertilitas pria.

2. Faktor Wanita
Faktor Ovulasi
Pasien dengan faktor infertilitas ovulasi memiliki angka keberhasilan tinggi dengan terapi infertilitas. Pilihan terapi untuk faktor infertilitas ovulasi mencakup berbagai induksi medis untuk ovulasi yang bervariasi serta penanganan bedah untuk ovarium polikistiknya.

Terapi Medis
Klomifen Sitrat
Regimen generasi pertama untuk induksi medis ovulasi pada hampir sebagian besar pasien dengan infertilitas ovulasi adalah klomifen sitrat (Clomid, Serophene). Seluruh pasien yang diobati dengan obat ini memiliki sumbu fungsional hipofisis – hipotalamus – ovarium. Klomifen sitrat merupakan estrogen sintetis yang lemah, tetapi bekerja secara klinis sebagai estrogen antagonis untuk induksi ovulasi pada dosis farmakologis. Meskipun klomifen sitrat memiliki efek antiestrogen di hipotalamus yang menginduksi ovulasi, efeknya pada jaringan sensitif – estrogen dapat agonis maupun antagonis. Pada hipotalamus, klomifen sitrat mengikat dan memblok reseptor estrogen untuk jangka waktu yang lama, menurunkan feedback estrogen ovarium – hipotalamus. Efek ini dipercaya meningkatkan amplitudo fluktuasi GnRH pada beberapa wanita dengan anovulasi. Peningkatan GnRH kemudian memberi sinyal dari hipotalamus ke hipofisis, menghasilkan meningkatnya sekresi gonadotropin.
Angka keberhasilan penggunaan klomifen sitrat untuk induksi ovulasi sangat tinggi, dengan angka ovulasi 80-85% dan angka konsepsi mencapai 40%. Sebagian besar kehamilan terjadi dalam 6 bulan pertama terapi. Efek samping klomifen sitrat antara lain sindrom hiperstimulasi ovarium, mual, vasomotor flushes, rasa tidak enak pada panggul, nyeri payudara, dan kelainan penglihatan. Penggunaan klomifen sitrat dikaitkan dengan 35-60% insidensi rekrutmen folikuler multipel; tetapi insidensi kehamilan multipel dengan obat ini hanya 5-8%, dan sebagian besar kehamilan yang terjadi adalah kehamilan kembar.

Gonadotropin
Induksi ovulasi dengan gonadotropin merupakan terapi terpilih untuk wanita dimana terapi klomifen sitrat tidak berhasil dan untuk wanita dengan disfungsi ovulasi sekunder akibat hipogonadotropik hipogonadisme. Obat yang biasa digunakan untuk indikasi ini adalah hMG. Human menopausal gonadotropin (Pergonal, Humegon) merupakan campuran FSH dan LH yang dimurnikan dari urine wanita yang post-menopause serta dipakai secara injeksi intramuskular sebagai campuran 75 IU FSH dan 75 IU LH. Mekanisme kerja hMG masih kontroversi dibanding dengan klomifen sitrat. Jaringan ovarium fungsional penting untuk keberhasilan terapi, karena suplemen hMG atau penggantian gonadotropin alami pada wanita, merangsang perkembangan folikel ovarium. Seperti pada siklus ovulasi spontan, FSH dan LH bekerja pada sel lutein thekal. Terapi dengan hCG khusus digunakan pada siklus terstimulasi hMG untuk meningkatkan maturasi oosit, menginduksi ovulasi, dan memungkinkan pembentukan dan berfungsinya corpus luteum. Terapi dengan hMG paling berhasil untuk wanita dengan hipogonadotropik hipogonadisme, dengan angka kumulatif kehamilan 91,2% setelah 6 siklus terapi hMG tunggal.
Tabel 3. Induksi Ovulasi : Waktu pemberian klomifen sitrat dan Gonadotropin.

Terapi GnRH
Pasien dengan kegagalan hipotalamus dan faktor infertilitas ovulasi adalah kandidat paling sesuai untuk induksi ovulasi dengan GnRH. Agar menyerupai interaksi hipotalamus-hipofisis fisiologis, GnRH harus diberikan dalam ‘dosis denyut’, menghindari penurunan regulasi hipotalamus-hipofisis-ovarium. Karena GnRH dengan cepat didegradasi dan kemudian menjadi tidak efektif bila digunakan secara oral, GnRH dosis denyut digunakan secara intravena atau subkutan dengan sistem penghantar-pompa mini. Efek samping terapi denyut GnRH sangat berkaitan dengan fungsi pompa dan rute penghantaran (sebagai contoh flebitis pada lokasi penyuntikan). Maka kemudian dianjurkan pada wanita dengan riwayat endokarditis bakterial untuk dilakukan hanya secara subkutan.

Faktor Tuba dan Peritoneum
Oklusi Tuba
Proksimal
Terapi oklusi tuba proksimal telah banyak mendapat perhatian. Akan tetapi. angka keberhasilan prosedur ini dapat menjadi sulit dipastikan karena diagnosis obstruksi tuba proksimal dengan HSG terkenal tidak akurat.
Distal
Terapi penyakit tuba distal mencakup koreksi bedah melalui fimbrioplasti atau neosalpingotomi. Secara definisi, fimbrioplasti adalah lisis dari perlekatan fimbria atau dilatasi fimosis fimbria, sementara neosalpingostomi maksudnya adalah pembentukan pembukaan tuba yang baru pada tuba falopi yang tersumbat.
Pasien dengan penyakit tuba proksimal dan distal menjadi kandidat yang paling buruk untuk menjalani penanganan infertilitas secara bedah. Penelitian terapi bedah untuk pasien-pasien ini jumlahnya baru sedikit tetapi secara umum telah menggambarkan hasil yang suram. Kelompok pasien ini paling baik diterapi dengan IVF.

Faktor Peritoneum
Faktor infertilitas peritoneum dan faktor infertilitas tuba sering terjadi secara bersamaan, dan pendekatan terapinya hampir sama. Seperti halnya perlekatan tuba, perlekatan peritoneum mungkin saja merupakan akibat proses peradangan panggul atau abdomen atau prosedur pembedahan panggul. Jika penyakit perlekatan peritoneum yang signifikan diyakini mempengaruhi motilitas tuba atau akses ovum ke fimbria tuba, adhesiolisis bedah minor merupakan terapi terpilih. Sebab utama lain faktor infertilitas peritoneum yang tidak didiskusikan sebagai kelainan tuba adalah endometriosis. Data terapi endometriosis berkaitan dengan infertilitas menunjukkan bahwa tidak ada bukti cukup yang menyatakan endometriosis ringan atau minimal dapat menyebabkan infertilitas. Peran endometriosis yang lebih berat sangat erat kaitannya dengan penyakit perlekatan.
Faktor Serviks
Patensi anatomi dan produksi mukus dengan jumlah yang cukup adalah 2 karakteristik serviks yang penting untuk reproduksi normal. Terapi faktor infertilitas serviks ditujukan pada kelainan daerah ini. Riwayat terpapar DES, biopsi konus sebelumnya atau kauterisasi serviks, kelainan kongenital, servisitis, anovulasi, dan penggunaan klomifen sitrat untuk induksi ovulasi semuanya berkaitan dengan potensial stenosis servikal atau kualitas mukus yang buruk. Adanya antibodi antisperma pada mukus serviks juga dapat mengakibatkan interaksi sperma dan mukus serviks yang buruk.
Terapi antibodi antisperma pada mukus serviks sampai saat ini masih menjadi topik perdebatan. Baik ART maupun IUI diduga sangat potensial memberi keuntungan pada pasien dengan antibodi antisperma, namun data relevan masih tetap belum dapat disimpulkan. Demikian pula, meskipun IUI dilakukan secara luas digunakan untuk infertilitas faktor serviks tanpa kelainan imunitas humoral, data angka fertilitas selanjutnya juga belum ada yang konsisten.

Faktor Uterus
Terapi utama infertilitas faktor uterus adalah dengan pembedahan. Sebelumnya, terapi untuk polip intrauterine dan leiomyoma dilakukan dengan histeroskopis, meskipun untuk membuang beberapa fibroid submukosa yang bertangkai dan polip intrauterine cukup dilakukan di ruang kerja dokter.

Infertilitas yang tidak teridentifikasi
Di antara pasangan dengan infertilitas yang tak teridentifikasi, IVF merupakan terapi terpilih untuk sebagian pasangan, sementara bagi sebagian yang lain merupakan terapi cara terakhir. Sejumlah peneliti mengamati adanya insidensi tinggi kegagalan fertilisasi dan penurunan angka kehamilan secara keseluruhan pada pasangan yang telah gagal diterapi dengan gonadotropin/IUI, menandakan adanya kelainan fertilisasi, perkembangan embrionik dini atau implantasi yang berpengaruh pada infertilitas yang tak teridentifikasi pada banyak pasangan.

ASSISTED REPRODUCTIVE TECHNOLOGIES (ART)
ART antara lain mencakup AVF, GIFT, ZIFT, donor oosit, dan cryopreserved embryo transfers. Angka keberhasilan teknik-teknik ini diringkas pada tabel berikut.

In Vitro Fertilization
Biasanya, pasien tanpa tuba falopi atau dengan kerusakan tuba sebelumnya dan dengan prognosis buruk untuk perbaikan yang efektif adalah kandidat untuk dilakukannya IVF primer. Beberapa pasien dengan sterilisasi tuba sebelumnya paling tepat mendapat rujukan primer untuk IVF. Pasien yang gagal berkonsepsi dalam 18 bulan setelah perbaikan tuba juga merupakan kandidat untuk ART. Pasien yang gagal berkonsepsi setelah 3-6 kali siklus induksi ovulasi dan kombinasi dengan inseminasi juga harus dirujuk untuk ART.

Transfer Embrio
Jumlah dan pemilihan embrio untuk transfer embrio bukan hal yang mudah. Keberhasilan induksi ovulasi cara modern dan regimen fertilisasi memungkinkan pembentukan embrio dalam jumlah yang cukup banyak untuk ditransferkan dalam 1 kali siklus. Kriopreservasi dari embrio ini memungkinkan transfer embrio ke pasien yang sama pada siklus berikutnya yang tidak distimulasi. Beberapa pasien menerima kriopreservasi embrio selama siklus alami, yang lain menjalani persiapan endometrium dengan estrogen dan progesteron eksogen.

GIFT / ZIFT / TET
Dibandingkan dengan standar regimen transfer IVF, transfer gamet atau embrio ke tuba falopi dapat menyerupai proses reproduksi fisiologi. Teknik seperti GIFT, ZIFT, dan Tubal Embryo Transfer (TET) seluruhnya mempergunakan mikrolingkungan tuba sebagai titik pertama kontak setelah transfer. Pasien yang dianggap calon yang tepat untuk teknik ini harus memiliki tuba falopi yang berfungsi. Seperti standar IVF, seluruh regimen menyebabkan induksi ovulasi dengan hMG/hCG setelah downregulasi agonis GnRH. Hal yang berbeda pada teknik ini adalah waktu transfernya.
Untuk prosedur GIFT, perolehan oosit dilakukan baik secara transvaginal atau laparoskopis dan segera diikuti dengan laparoskopi penempatan oosit yang diperbaharui serta sperma yang telah diproses ke dalam tuba falopi. Kelemahan GIFT ini adalah ketergantungan terhadap laparoskopi dan ketidakmampuan menunjukkan fertilisasi sebelum transfer gamet. Alternatif untuk pendekatan laparoskopi adalah penempatan gamet transervikal ke dalam tuba falopi. Usaha GIFT transervikal telah dicoba dengan angka keberhasilan dan reproduksibilitas yang rendah. Pasien yang terpilih untuk dilakukan GIFT primer yang gagal berkonsepsi harus dievaluasi ulang untuk menentukan kapasitas fertilisasinya.
Pada prosedur ZIFT, perolehan oosit difertilisasi dan dikultur semalaman. Embrio stadium zigot kemudian ditransfer ke dalam tuba falopi secara laparoskopik 24 jam setelah perolehan oosit.
TET mencakup kultur embrio lebih dari 24 jam sebelum laparoskopik transfer tuba atau laparoskopik transfer embrio kriopreservasi ke dalam tuba falopi. Seluruh prosedur transfer diikuti dengan dukungan fase lutein standar.

Donor Oosit
Wanita dengan kegagalan ovarium tidak memiliki pilihan banyak. Penggunaan donor oosit tampaknya menjadi metode pilihan dimana sebagian besar pasien yang menggunakan metode ini punya kemungkinan besar untuk hamil. Pasien lain yang sesuai untuk teknologi donor oosit antara lain adalah yang punya riwayat kegagalan fertilisasi, khususnya dalam kaitan dengan infertilitas “faktor oosit”. Program donor oosit yang merupakan donor langsung dan rahasia sekarang tersedia di berbagai pusat pelayanan. Tipe paling sering dari program donor oosit adalah dimana pasien infertil harus menyediakan donor fertilnya sendiri – khususnya teman atau saudara kandung, tetapi sering kali donor diberi kompensasi uang oleh pasien.

ALGORITMA PENATALAKSANAAN INFERTILITAS

Pemeriksaan untuk pasangan infertil (PASUTRI) secara lengkap
A. Pemeriksaan istri
1. Anamnesis :
o Lama infertilitas
o Riwayat haid. Ovulasi, dimenore
o Riwayat sanggama, frekuensi sanggama, dispareuni
o Riwayat komplikasi postpartum, abortus, KET, kehamilan terakhir
o Kontrasepsi yang digunakan sebelumnya
o Pemeriksaan infertilitas dan pengobatab sebelumnya
o Riwayat penyakit sistemik ( TBC, DM, Tiroid)
o Pengobatan radiasi, sitostatika, alkoolisme
o Riwayat bedah perut/ hipofisis/ ginekologi
o Riwayat PID, PHS, Lekore
o Riwayat keluar ASI
o Pengetahuan kesuburan
2. Pemeriksaan fisik :
o Pemeriksaan fisik umum
o Pemeriksaan payudara termasuk ada / tidaknya sekresi asi (galaktore)
3. Pemeriksaan dalam
o Genitalia, termasuk kemungkinan cacat bawaan
4. Profil ovulasi dan endokrin :
o FSH, prolaktin, estradiol, progesteron
o Fungsi tiroid
o Uji gestagen
o Suhu basal badan
o USG
o Biopsi endometrium
5. Pemeriksaan utero-tuba-peritoneum :
o HSG, histeroskopi, laparoskopi
6. Uji pasca sanggama
7. Kariotip lekosit

B. Pemeriksaan suami
1. Anamnesis :
o Lamanya infertilitas, primer / sekunder
o Pemeriksaan dan pengobatan sebelumnya
o Riwayat penyakit sistemik yang mungkin mengganggu fertilitas : parotitis, sinusitis kronis, bronkitis kronis, KP, hipertensi, DM, penyakit tiroid
o Kelainan pada testis ; kelainan kongenital, kriptorkhidi, trauma / torsi testis
o Penggunaan obat-obatan : sitostatika, radiasi, androgen, kortikosteroid, anti-hipertensi, anti-ulkus peptikum, psikotropika, narkotika
o Operasi terdahulu : daerah genital, hernia, torsi testis, kriptorkidi, prostat
o Infeksi saluran kencing-kelamin (PHS)
o Sanggama : - frekuensi (>3x/minggu, baik)
- keteraturan
- ereksi
- ejakulasi (di dalam / di luar vagina)
2. Pemeriksaan fisik termasuk tanda kelamin sekunder
3. Pemeriksaan genital :
Meliputi penis, skrotum, inguinal, testis, epididimis, vas deferens, funikulus
Spermatikus.
4. Laboratorium:
Termasuk didalamnya adalah analisis sperma (sebaiknya 2x pemeriksaan
sebagai data dasar, dengan interval 2 minggu) dan pemeriksaan hormon :
FSH, LH, Testosteron)
o Pemeriksaan bakteriologis terhadap sperma dan pijatan prostat bila perlu
o Pemeriksaan urine pasca orgasmus untuk memeriksa adakah sedimen spermatozoa, bila perlu fruktosa.
o Antibodi antisperma
o Sitologi sperma
o Biokomia plasma semen
o Kariotip
5. Pemeriksaan penunjang lain :
o Termografi
o Ekografi doppler, Ultrasonografi ”Doppler Sound”
o Rontgen sela tursika, bila ada indikasi
o Biopsi testis, bila ada indikasi

Pengelolaan Infertilitas dasar terdiri dari:
1. Anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan ginekologi
2. Suhu basal badan, uji pasca sanggama
3. Pemeriksaan hormonal
4. Penilaian siklus haid, USG, HSG
5. Uji penetrasi sperma invitro dan invivo
6. Uji gestagen
7. Uji stimulasi ovulasi
8. Laparoskopi dan histeroskopi diagnostik

Ketuban Pecah Dini

Definisi
Ketuban pecah dini adalah robeknya selaput korioamnion dalam kehamilan (sebelum onset persalinan berlangsung). Ketuban pecah dini dapat dibedakan menjadi :
- PPROM (Preterm Premature Rupture of Membranes) : Ketuban pecah pada saat usia kehamilan < 37 minggu
- PROM (Premature Rupture of Membranes) : Ketuban pecah pada saat usia kehamilan ≥ 37 minggu.

Kriteria Diagnosis
a. Umur kehamilan > 20 minggu
b. Keluar cairan ketuban dari vagina
c. Pemeriksaan spekulum : terlihat cairan keluar dari ostium uteri eksternum
d. Kertas nitrazin merah akan jadi biru
e. Mikroskopis : terlihat lanugo dan verniks caseosa

Pemeriksaan Spekulum Steril
Pemeriksaan spekulum steril adalah tahapan yang paling penting untuk diagnosis KPD yang akurat. Klinisi sebaiknya menghindari pemeriksaan intraservikal digital secara bersamaan disaat pasien tidak dalam inpartu dan tidak ada perencanaan tindakan induksi, karena tindakan itu memberi kemungkinan meningkatnya risiko komplikasi terhadap infeksi. Pemeriksa harus mencari dari 3 buah tanda pasti yang berhubungan dengan KPD, yaitu :


1. Pooling
Pengambilan cairan amnion dari fornix posterior untuk divisualisasikan. KPD yang telah berlangsung lama dapat menyebabkan kehilangan sebagian besar cairan, dan mukosa vagina tampak hanya basah. Pada keadaan seperti itu, baik manuver Valsalva atau tekanan pada fundus uteri selama pemeriksaan spekulum menghasilkan visualisasi dari adanya aliran atau pecahnya ketuban dari kanalis endoservikalis.
2. Tes Nitrazine
Cairan yang diambil dari fornix posterior menggunakan kapas steril (cotton-tipped swab) lalu diapuskan pada kertas strip yang sensitif terhadap perubahan pH, perubahan warna terjadi dari kuning-hijau menjadi biru tua pada pH diatas 6,0 – 6,5. Vagina dalam kehamilan memiliki pH sekitar 4,5 – 6,0 dan cairan amnion memiliki pH 7,1 – 7,3. Oleh karena itu, tes terhadap pH alkalis biasanya menunjukkan adanya cairan amnion. Tes nitrazine ini memiliki tingkat akurasi sebesar 80-90%, dengan 10% false positif dan 10% false negatif. Nitrazine dapat memberikn hasil false-positif dari kontaminasi oleh darah, semen dari hubungan seksual sebelumnya, atau antiseptic alkalis. Infeksi pada vagina juga akan meningkatkan pH vagina. Hasil false-positif juga dapat diberikan pada urin yang alkalis.

3. Ferning
Sedikit cairan yang diambil dari fornix posterior diapuskan pada objek glass, lalu dibiarkan mengering, dan lihat dengan mikroskop. Cairan amnion yang telah mengering tersebut menampakkan gambaran ‘arborization’ atau ‘palm leaf pattern’ atau ‘feathery’ karena seperti bulu. Gambaran ferning ini terjadi karena kristalisasi elektrolit terutama NaCl dalam cairan amnion karena pengaruh dari hormone estrogen. Hasil false-positif dapat terjadi bila sampel terkontaminasi dengan semen dan mucus cervical.

Bersama-sama, ketiga penemuan ini menunjukkan ada rupturnya ketuban. Apabila ada salah satu yang tidak diketemukan, merupakan indikasi untuk dilakukan tes lebih lanjut. Jika tidak ada cairan bebas ditemukan, ‘dry pad’ harus ditempatkan di bawah perineum pasien dan observasi adanya aliran. Tes yang dapat digunakan untuk konfirmasi KPD termasuk mengobservasi adanya cairan dari ostium cervix saat pasien batuk atau melakukan manuver Valsalva atau tekana pada fundus uteri selama pemeriksaan spekulum dan oligohydramnions pada pemeriksaan ultrasound. Adapun tes lebih lanjut yang dapat digunakan antara lain :
1. Ultrasound
Penilaian ultrasound terhadap volume cairan amnion dapat membantu dalam diagnosis KPD, terutama pada pasien yang sebelumnya memiliki volume cairan amnion yang normal.
2. Amniocentesis
Terdapat bukti yang kuat bahwa keberadaan organisme pada rongga amnion memiliki hubungan dengan peningkatan risiko terhadap pecahnya membran. Adapun diagnosis infeksi intrapartum dapat ditunjukkan dengan gejala-gejala sebagai berikut :
1) Febril di atas 38°C
2) Takikardi pada ibu (>100 denyut/menit)
3) Fetal takikardi (>160 denyut/menit)
4) Nyeri abdomen, nyeri tekan uterus
5) Cairan amnion berwarna keruh atau hijau
6) Leukositosis pada pemeriksaan darah tepi (>15000-20000/mm3)
Penilaian dari kultur membutuhkan waktu yang cukup lama sehingga tidak dapat diandalkan untuk penatalaksanaan yang cepat. Sedangkan pewarnaan gram adalah standar baku emas untuk investigasi yang cepat.
3. Indigo Carmine Dye
Memasukkan indigo carmine dye ke dalam rongga amnion dalam beberapa jam selama amniocentesis untuk mengkonfirmasi diagnosa KPD pada oligohydramnions tanpa ada bukti pecahnya ketuban. Penggunaan ‘perineal pad’ mungkin dilakukan terutama digunakan untuk insersi vagina karena teori risiko infeksi. Harus diperhatikan bahwa cairan pewarna tersebut dapat mencapai kandung kemih maternal setelah beberapa jam dan dapat mewarnai ‘pad’ bila ada inkontinensia urin.

Terapi
Pengelolaan KPD tergantung dari tingkat kehamilan pasien. Pada KPD yang terjadi saat aterm, ibu dan bayi diobservasi ketat pada 24 jam pertama untuk menilai apakah persalinan terjadi secara alami. Jika persalinan tidak terjadi setelah 24 jam, kebanyakan dokter akan menginduksi persalinan untuk mencegah perpanjangan waktu antara KPD dan persalinan karena akan meningkatkan resiko infeksi.
Prematur KPD membutuhkan pengelolaan yang lebih sulit. Semakin muda janin, semakin besar kemungkinan meninggal atau menderita kerusakan serius yang permanen bila persalinan prematur. Tergantung dari usia janin dan infeksi, dokter harus bisa memutuskan diantara menunda persalinan sampai janin matur, atau menginduksi persalinan dan mempersiapkan komplikasi persalinan prematur.
Variasi dari medikasi yang digunakan dalam pengelolaan KPD :
- Medikasi untuk menginduksi persalinan (oxytocin) digunakan pada KPD aterm atau pada kasus prematur KPD yang terkena infeksi.
- Tokolitik digunakan untuk mencegah mencegah dimulainya persalinan. Ini digunakan pada kasus prematur KPD yang tidak ada tanda infeksi.
- Steroid digunakan untuk membantu kematangan paru-paru lebih cepat. Steroid biasanya digunakan pada KPD prematur jika janin dilahirkan lebih cepat karena infeksi atau persalinan tidak dapat dicegah.
- Antibiotik dapat diberikan untuk mengobati infeksi. Sudah diteliti bahwa dengan pemberian antibiotik sebelum timbul tanda-tanda infeksi dapat mencegah perkembangan infeksi itu sendiri.

Di bawah ini terdapat beberapa prosuder terapi yang di ambil dari berbagai sumber:
1. Menurut Pedoman Diagnosis dan Terapi Obstetri dan Ginaekologi RSUP Dr. hasan Sadikin:
Konservatif
Pengelolaan konservatif dilakukan apabila tidak ada penyulit (baik pada ibu maupun pada janin), pada umur kehamilan 28-36 minggu, dirawat selama 2 hari.
Selama perawatan dilakukan :
- Observasi kemungkinan adanya amnionitis atau tanda-tanda infeksi
1) Ibu : suhu > 38oC, takikardi, lekositosis, tanda-tanda infeksi intra uterin, rasa nyeri pada rahim, sekret vagina purulen.
2) Janin : Takikardi
- Pengawasan timbulnya tanda persalinan
- Pemberian antibiotika (ampisilin 4x500 mg atau eritromisin 4x500 mg dan metronidazole 2x500 mg) selama 3-5 hari
- Ultrasonografi untuk menilai kesejahteraan janin
- Bila ada indikasi untuk melahirkan janin, dilakukan pematangan paru janin
Aktif
- Pengelolaan aktif pada ketuban pecah dini dengan umur kehamilan 20-28 minggu dan > 37 minggu
- Ada tanda-tanda infeksi
- Timbulnya tanda-tanda persalinan
- Gawat janin

2. Menurut Buku panduan Praktis Pelayanan Kesehatan Maternal dan Neonatal
- Rawat di rumah sakit
- Jika ada tanda-tanda infeksi (demam, cairan vagina berbau) berikan antibiotik
- Jika tidak ada infeksi dan kehamilan <37 minggu:
1) Berikan antibiotik untuk mengurangi morbiditas ibu dan janin : ampisilin 4x500 mg selama 7 hari ditambah eritromisin 3x250 mg per oral selama 7 hari
2) Berikan kortikosteroid kepada ibu untuk memperbaiki kematangan paru janin :
- Betametason 12 mg i.m. dalam 2 dosis setiap 12 jam
- Atau deksametason 6 mg i.m dalam 4 dosis setiap 6 jam
3) Lakukan persalinan pada kehamilan 37 minggu

- Jika tidak terdapat infeksi dan kehamilan >37 minggu
1) Jika ketuban telah pecah > 18 jam, berikan antibiotik profilaksis untuk mengurangi resiko infeksi streptokokus grup B :
- Ampisilin 2 g i.v setiap 6 jam
- Atau penisilin G2 juta unit i.v setiap 6 jam sampai persalinan
- Jika tidak ada infeksi pasca persalinan hentikan antibiotik
2) Nilai serviks
- Jika serviks sudah matang, lakukan induksi persalinan dengan oksitosin
- Jika serviks belum matang, matangkan serviks dengan prostaglandin dan infus oksitosin atau lahirkan dengan seksio sesarea
3. Penanganan menurut Current Obstetrics and Gynecology
Dengan intervensi
- Umur kehamilan 36 minggu dan berat janin 2500 gram maka persalinan normal harus segera dilakukan dalam 24 jam, walaupun periode latennya 8-12 jam, induksi oksitosin infus dapat diberikan dengan resiko infeksi yang rendah
- Umur kehamlan 34-36 minggu dan berat janin 2000-3000 gram, induksi dapat diberikan karena sesuai dengan pematangan paru janin. Persalinan dapat dimulai dalam 24-48 jam.
- Umur kehamilan 26-34 minggu dan berat janin 500-2000 gram, penatalaksanaan harus berdasarkan dari pemeriksaan amniosintesis. Jika paru matur dan terjadi amnionitis maka persalinan segera dilakukan. Jika paru masih immature dan tidak terdapat amnionitis maka penderita dianjurkan untuk tirah baring dengan pemeriksaan tanda-tanda vital setiap 4 jam dan pemeriksaan lekosit setiap hari. Adenokortikosteroid dapat diberikan untuk membantu maturitas.
- Umur kehamilan <26 mingu dan berat janin <500 gram, sangat kecil kemungkinan bayi dapat diselamatkan dan resiko untuk ibunya sangat besar
Tanpa Intervensi
- Tirah baring
- Tidak berhubungan seksual
- Tidak dipasang tampon
- Pengecekan suhu badan 3-6 kali perhari
- Pemeriksaan lekosit setiap hari.

Komplikasi
1. Persalinan prematur.
Ketika membran ruptur, persalinan biasanya segera terjadi. Terjadinya persalinan setelah ketuban pecah bervariasi sesuai umur kehamilan. Pada janin cukup bulan, persalinan sering terjadi dalam 24 jam dalam 90% kasus. Ketika KPD terjadi pada usia 28-34 minggu, 50% pasien bersalin dalam 24 jam dan 80-90% dalam 1 minggu. Jika KPD terjadi pada janin prematur akan menyebabkan komplikasi prematuritas yang menyababkan kesakitan dan kematian perinatal. Pada kebanyakan kasus, mortalitas perinatal pada KPD janin premature berhubungan dengan komplikasi prematuritas seperti ARDS, NEC. Pada awal kehamilan, persalinan dapat terjadi dalam waktu satu minggu atau lebih setelah terjadinya ketuban pecah, sehingga kemungkinan terjadinya infeksi pun meningkat seiring bertambahnya waktu antara ketuban pecah hingga terjadinya persalinan. Pada umumnya, terjadi pemendekan kala I, tapi tidak berefek pada durasi kala II.


2. Infeksi pada ibu, janin ataupun neonatal.
Baik ibu ataupun janin memiliki resiko infeksi saat terjadi KPD. Infeksi pada ibu diantaranya adalah korioamnionitis. Ibu dapat mengalami endometriasis jika infeksi mencapai endometrium, penurunan aktivitas miometrium (distonia, atonia).
Infeksi janin dapat berupa pneumonia, infeksi saluran kencing, infeksi lokal seperti omphalitis atau konjungtivitis. Biasanya korioamnionitis mengawali terjadinya infeksi janin. Tetapi serpsis pada janin dapat terjadi sebelum korioamnionitis secara klinis terbukti pada ibu. Hal ini dijelaskan dengan adanya infeksi preklinis, yang terjadi saat selaput amnion menjadi tempat kolonisasi bakteri virulen, tetapi pada saat itu tidak terlihat infeksi ibu secara klinis. Beratnya infeksi meningkat sesuai dengan bertambahnya umur kehamilan. Infeksi dapat terjadi secara ascending, dimana pecahnya ketuban menyebabkan adanya hubungan langsung antara ruang intra amnion dan dunia luar. Infeksi terjadi ascenden dari vagina ke intra uterin. Semakin lama terjadinya KPD maka invasi bakteri pun semakin meningkat. Infeksi dapat berkembang menjadi infeksi sistemik saat infeksi uterin menjalar melalui sirkulasi fetomaternal, sehingga terjadi sepsis hingga septik syok yang dapat mengakibatkan kematian ibu.
Korioamnionitis menyebabkan bertambahnya resiko sepsis pada janin. Organisme yang paling sering menyebabkan korioamnionitis adalah bakteri yang berasal dari vagina seperti streptococcus B dan D, bakteri anaerob yang masuk secara ascenden. Untuk membuktikan amnionitis perlu dilakukan amniosentesis, kita dapat memeriksa leukosit, pewarnaan gram ataupun kultur bakteri.
Sindroma respon peradangan janin menggambarkan infeksi janin dengan adanya korioamnionitis secara klinis dan mengakibatkan kerusakan system saraf pusat janin. Manifestasinya adalah lesi pada substansi putih periventrikular (leukomalasia) diperantarai respon peradangan SSP janin dengan dikeluarkannya sitokin. Lesi yang terjadi menyebabkan cerebral palsy, berhubungan dengan meningkatnya konsentrasi leukosit dan kadar IL-6.
Tanda terjadinya infeksi diantaranya :
1. Febris, suhu >380C.
2. Ibu leukositosis. Jika ditemukan kelainan pada jumlah leukosit, maka pemeriksaan harus diulang. Jika ternyata hasilnya lebih dari 16000/μL, harus berhati-hati akan terjadinya infeksi.
3. Fundus lunak
4. Takikardi, nadi ibu >100x/m atau DJJ >160x/m.
5. Nyeri abdomen, nyeri tekan uterus
6. Cairan amnion berwarna keruh atau hijau dan berbau.

3. Hipoksia dan asfiksia sekunder karena kompresi tali pusat
Prolaps tali pusat terjadi lebih sering pada KPD(insidensi 1,5 %), hal ini disebabkan presentasi janin yang kurang mencapai pelvis. Kombinasi antara KPD dan malpresentasi meningkatkan frekuensi terjadinya komplikasi ini.
Selain itu, kompresi tali pusat, meskipun tanpa prolaps, lebih sering sekunder karena oligohidramnion. Hal ini bisa terjadi sebelum atau saat persalinan dan mengakibatkan gawat janin. Ketuban pecah menyebabkan berkurangnya jumlah air ketuban, terjadilah partus kering karena air ketuban habis.
4. Deformitas janin
Komplikasi mayor yang terjadi karena KPD adalah deformitas janin.KPD yang terjadi pada awal kehamilan dapat menyebabkan pertumbuhan terganggu, malformasi karena kompresi pada wajah dan ekstremitas janin, dan yang paling penting adalah hipoplasia paru. Mekanisme terjadinya hipoplasia paru berkaitan dengan KPD tidak jelas diketahui. Drainase ketuban menyebabkan oligohidramnion yang menyebabkan hipoplasia paru. Oligohidramnion menyebabkan kompresi ekstrinsik terhadap toraks janin dan mengganggu pertumbuhan paru dengan menghambat gerakan nafas. Perubahan aliran darah paru juga menyebabkan terhambatnya perkembangan dan maturasi paru. Diagnosis hipoplasia paru ditegakkan dengan mengukur diameter dada janin dan dibandingkan dengan normogram sesuai umur kehamilan dan rasio lainnya. Selain itu, hipoplasia paru dapat ditegakkan melalui otopsi dengan cara menimbang berat paru.

5. Meningkatnya angka seksio sesarea
Komplikasi pada ibu seperti korioamnionitis, endometritis, juga solusio plasenta , malformasi letak janin gawat janin meningkatkan resiko seksio sesarea.



DAFTAR PUSAKA
1. Cunningham, F.G et al: Williams Obstetrics 21st Editions. McGraw-Hill Medical Publishing Divisions.

2. Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran. 2005: Obstetri Patologi Ilmu Kesehatan Reproduksi Edisi 2. Editor: Prof.Sulaiman S, dr.,SpOG (K); Prof.DR.Djamhoer M, dr.,MSPH,SpOG(K); Prof.DR.Firman F W, dr.,SpOG(K). Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.


3. Krisnadi, S.R., dkk. Pedoman Diagnosis dan Terapi Obstetri dan Ginekologi Rumah Sakit dr. Hasan Sadikin. Edisi pertama. Bagian Obstetri Ginekologi FK UNPAD/RS. Dr. Hasan Sadikin. Bandung, 2005.

4. DeCherney Alan, Pernoll Martin: Current Obstetric and Gynecologic Diagnosis and Treatment 8th edition. Lange medical book.

5. Creasy, Robert MD. Maternal Fetal Medicine, Principles and Practise 5th ed., Philadelphia : Saunders., 2004.